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Il gioco segue gli eventi dei crossover dei fumetti Marvel "Secret War" e "Civil War". Dopo un attacco a New York orchestrato da supercriminali, il governo degli Stati Uniti promulga l'Atto di Registrazione dei Superumani, che richiede a tutti gli individui con superpoteri di registrarsi e operare sotto supervisione governativa. Questo provoca una spaccatura tra gli eroi: alcuni, guidati da Iron Man, supportano l'atto, mentre altri, guidati da Capitan America, vi si oppongono. Il giocatore deve scegliere da che parte schierarsi, influenzando la trama e le missioni disponibili.