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Ambientato sei anni dopo la distruzione di Raccoon City, il gioco segue Leon S. Kennedy, ora agente governativo, incaricato di salvare Ashley Graham, la figlia del Presidente degli Stati Uniti, rapita da un misterioso culto in una remota regione della Spagna. Leon si trova ad affrontare abitanti infetti da un parassita noto come "Las Plagas", che li rende ostili e pericolosi. Durante la missione, Leon si imbatte in vecchie conoscenze e scopre una cospirazione che minaccia la sicurezza mondiale.