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Ambientato nel 2023, tre anni dopo gli eventi del primo "Crysis", il gioco segue le vicende di Alcatraz, un marine statunitense che, dopo un attacco alieno a New York, eredita la Nanotuta 2.0 dal soldato "Prophet". Con l'aiuto della tuta avanzata, Alcatraz deve affrontare sia le forze aliene che una milizia privata ostile, cercando di svelare i misteri dietro l'invasione e salvare l'umanità dalla minaccia extraterrestre.