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Blade mentre è a caccia di vampiri nel distretto portuale di Yokohama si imbatte in Hayate e sua figlia Makoto, anche loro cacciatori. I due sono sulle traccie dell'organizzazione "Existence" capeggiata dal Diacono Frost, il responsabile della morte della madre di Blade, e quest'ultimo si ritrova pertanto coinvolto in una rete di intrighi e tradimenti. I vampiri geneticamente modificati da Frost risvegliano l'istinto omicida di Blade che dovrà affrontare le proprie origini e ciò che significa essere un ibrido tra due mondi.