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Nella quarta stagione, Kara si occupa di una nuova ondata di bigottismo anti-extraterrestre segretamente istigata da Lex Luthor dalla prigione, costringendola a lottare per i diritti civili e politici. Nella nazione di Kasnia, un duplicato di Kara viene addestrato dai suoi militari per combattere Supergirl come parte del complesso schema di Luthor. Kara e Alex rivale con la nuova aggiunta del DEO, col. Lauren Haley, che è stato inviato per monitorare i progressi del DEO sotto la direzione di Alex. Il colonnello Haley e il Presidente cercano di costringere Supergirl a rivelare la sua identità e a scontrarsi con lei e Alex quando rifiuta.