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La storia principale in origine segue la vita di due fratellastri, Lucas e Nathan Scott, entrambi rivali all'inizio ed in seguito amici e fratelli con il proseguire dello show. Con l'aiuto di Keith Scott, zio dei due ragazzi, l'allenatore Whitey Durham arruola Lucas nella squadra liceale della città, i Ravens, di cui Nathan è il capitano condividendo infatti col fratellastro l'amore per il basket. Quando Lucas si innamora di Peyton Sawyer, fidanzata di Nathan, quest'ultimo inizia ad uscire, innamorandosene in seguito, con Haley James, la migliore amica di Lucas. In seguito Lucas esce con Brooke Davis. Entrambi i fratelli condividono lo stesso padre, Dan Scott, che è anche il fratello di Keith. Dopo aver messo incinta la sua ragazza del liceo, Karen Roe, Dan ha riconosciuto Lucas, ma non l'ha mai trattato come suo figlio, cosa che invece ha fatto con Nathan avuto meno di un anno dopo da un'altra donna, Deb Lee, con la quale decide di sposarsi e formare una famiglia. Dopo un matrimonio durato diciassette anni però, i due divorziano e prendono strade differenti; Deb inizia ad avere problemi di alcolismo che in seguito riesce a curare ed inizia anche un'amicizia, e poi un'alleanza professionale, con Karen contro la volontà di Dan. Tuttavia in seguito lo show si concentra di meno sui genitori che poi lasceranno la serie per riapparirvi solo saltuariamente. Karen sposa il suo insegnante di college, Andy Hargrove, Dan si pente dei suoi peccati e lascia la città, mentre Deb ritorna a Tree Hill dopo un periodo di assenza, per poi andarsene nuovamente essendosi resa conto che la sua vita come la conosceva è ormai finita.