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Stati Uniti, anno 2009. Un segretissimo centro di ricerca nel Wyoming, chiamato "Progetto Manticore", crea attraverso la manipolazione genetica esseri umani potenziati allo scopo di addestrarli come soldati. Undici bambini del gruppo, composto da "X5" - l’X5 è una specifica classe di esseri umani geneticamente potenziati, i cui appartenenti portano dietro al collo un codice a barre, impresso geneticamente -, evadono la sicurezza dell'edificio e riescono a fuggire, ma sono costretti a dividersi per sopravvivere.

Alcuni mesi dopo la loro fuga, un ordigno nucleare esplode nella ionosfera sopra la costa orientale degli Stati Uniti: la potentissima onda elettromagnetica prodotta dall'esplosione azzera i sistemi informatici e di comunicazione di gran parte della nazione, causando una grande depressione economica e portando il Governo verso uno Stato di Polizia. Dieci anni dopo, una dei fuggitivi, che ha come nome in codice "X5-452", si fa chiamare Max Guevara e vive a Seattle, in cui lavora come corriere della Jam

Pony di giorno e arrotonda il salario come ladra di notte.

Per rubare un prezioso oggetto antico, si introduce nella casa di Logan Cale, un ricco idealista che si rivela essere "Solo Occhi", un hacker solitario che denuncia periodicamente crimine e illegalità bloccando i programmi televisivi e trasmettendo bollettini video in streaming della durata di 60 secondi. Max stringe un patto con lui, promettendo di aiutarlo nella lotta contro la criminalità in cambio di informazioni su Manticore e aiuti nella ricerca dei suoi fratelli fuggiti. Allo stesso tempo, il colonnello Donald Lydecker, che aveva personalmente addestrato il gruppo di Max, è anch'egli sulle tracce dei soggetti geneticamente modificati, che spera di ritrovare e ricondurre a Manticore.

Al termine della prima stagione, Max viene infine catturata e costretta a rientrare nel programma di addestramento. Con l'inizio della seconda, grazie all'aiuto di un altro X5 chiamato Alec, e di Joshua, un uomo-cane che vive nei sotterranei di Manticore, che non porta alcun codice a barre, Max riesce a fuggire.

Manticore viene distrutta e da essa fuggono centinaia di esperimenti scientifici, che non sempre hanno sembianze umane. Seattle è invasa quindi da mutanti e Max fa fatica a proteggere coloro che, seppur di aspetto diverso, hanno buone intenzioni (con qualche, rara eccezione) e non sono pericolosi. Alla fine della serie, Max, Logan, Alec e Joshua, con l'appoggio degli amici di Max alla Jam Pony, i quali hanno infine scoperto la vera natura della ragazza, si rifugiano insieme a tutti gli altri esseri geneticamente modificati all'interno di Terminal City, una zona disabitata di Seattle, in cui vengono presi d'assedio dalla polizia e danno inizio alla resistenza.