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Un Anno dopo il salvataggio di Nemo, Dory inizia ad avere sogni frammentari della propria vita prima di incontrare Marlin e Nemo, in particolare dei suoi genitori. Dopo aver sentito una lezione di Mr. Ray (il maestro di scuola di Nemo) sulla migrazione, in cui gli animali marini usano l'istinto per tornare a casa, i ricordi di Dory vengono innescati e lei ha il bisogno improvviso di trovare i suoi genitori, solo ricordando vagamente che vivono al "Gioiello di Morro Bay, California". Marlin, ancorché riluttante, accetta di accompagnare Dory. Con l'aiuto di Scorza, Dory, Marlin e Nemo cavalcano la corrente oceanica fino in California. Dory poi vaga vicino a un relitto, dove i tre devono sfuggire a un calamaro gigante, che quasi uccide Nemo. Marlin incolpa Dory di aver messo in pericolo Nemo: ferita, Dory sale in superficie e viene salvata dai volontari del Marine Life Institute.

Dory viene mandata alla sezione quarantena dell'istituto, dove incontra un polpo di nome Hank. Hank desidera la targhetta di Dory, dato che gli animali marcati con la targhetta, anziché essere rimessi in libertà, verrAnno mandati in un acquario a Cleveland. Hank, a causa di un'esperienza traumatica, ha paura di vivere in libertà e vorrebbe vivere in cattività per sempre, quindi stringe un patto con Dory: la aiuterà a trovare i suoi genitori in cambio della sua targhetta. Grazie a vari indizi e a frammenti di memoria, Dory deduce di essere nata nella sezione dell'istituto chiamata Alto Mare, quindi i suoi genitori devono essere lì. Lungo la strada viene aiutata dalla sua amica d'infanzia Destiny, uno squalo balena, e da Bailey, un beluga che crede di aver perso la sua abilità di ecolocalizzare a seguito di una testata. Dopo aver lasciato la sua vecchia casa nell'espositore dell'Oceano Aperto, Dory scopre che tutti i pesci chirurgo come lei vengono trasferiti a Cleveland, quindi i suoi genitori dovrebbero essere tornati in Quarantena. Nel frattempo, Marlin e Nemo tentano di salvare Dory e vengono aiutati da un paio di leoni marini, Fluke e Rudder, che li presentano a un'amichevole ma stupida strolaga di nome Becky. Becky li fa entrare nell'Istituto con un secchio e Marlin e Nemo passano per vari espositori prima di ritrovare Dory nel labirintico sistema di tubi dell'Istituto.

Riuniti, i tre vAnno nel reparto Quarantena, dove trovano il serbatoio che contiene gli altri pesci chirurgo. Loro spiegano che Dory da giovane venne risucchiata dal sistema di tubi dell'istituto, e i suoi genitori andarono alla quarantena per cercarla ma non tornarono mai, quindi probabilmente morirono. Mentre Dory è sotto shock, Hank tenta di far uscire lei, Marlin e Nemo, ma riesce a recuperare solo Dory. Marlin e Nemo finiscono nel serbatoio dei pesci chirurgo, che viene caricato nel camion diretto a Cleveland. Nella fretta di scappare, Hank rischia di essere catturato da un dipendente dell'istituto ed accidentalmente fa cadere Dory in una fogna, lasciandola di nuovo sola nell'oceano. Avendo dimenticato perché si trovi nell'oceano, Dory nuota senza meta finché s'imbatte in una scia di conchiglie. Ricordando che i suoi genitori le dissero di seguire una scia di conchiglie per tornare a casa, Dory segue la scia e trova proprio i suoi genitori, Charlie e Jenny. Essi rivelano che quando non trovarono Dory in quarantena, dedussero che fosse scappata nell'oceano, così scapparono dall'istituto e per anni lasciarono scie di conchiglie nella speranza che Dory le trovasse e le seguisse fino a casa. Felice di aver ritrovato la sua famiglia, Dory ricorda che deve salvare Marlin e Nemo.

Destiny e Bailey scappano dai loro espositori per aiutare Dory a intercettare il camion. Riescono a fermarlo temporaneamente chiedendo alle lontre di andare in autostrada e distrarre il traffico. Destiny poi lancia Dory nel cielo e le lontre la prendono e la portano al camion. Una volta dentro, Dory tenta di aiutare Marlin e Nemo a scappare, ma viene accidentalmente lasciata indietro. Con la porta del camion chiusa, Dory convince Hank che vivere in libertà non è così male e Hank acconsente ad aiutarla a scappare di nuovo. Lavorando insieme dirottano il camion e lo fAnno finire nell'oceano, liberando i pesci all'interno. Riuniti, Dory, i suoi genitori, Hank, Destiny e Bailey tornano con Marlin e Nemo per vivere una nuova vita nella Grande Barriera Corallina.

In una scena dopo i titoli di coda, i pesci dell'acquario del dentista visti nel film precedente, ancora intrappolati nei sacchetti di plastica, riescono ad arrivare in California, dove vengono "salvati" dai volontari del Marine Life Institute.