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Questa volta Ethan insieme alla sua squadra dell'IMF saranno alle prese con la sfida più pericolosa mai affrontata finora: il team dovrà riuscire a rintracciare e disinnescare una nuova e terribile arma, che si rivelerà essere una minaccia per l'intera umanità. Con il peso del destino del mondo sulle spalle e il futuro appeso a un filo, Ethan e la sua squadra si imbarcheranno per una missione frenetica che li porterà in giro per il mono, mentre cercano di impedire che l'arma finisca nelle mani sbagliate.
Questa volta Ethan dovrà scontarsi con un nemico misterioso e molto potente, ma sarà anche tormentato dal suo oscuro passato. La spia si ritroverà di fronte a un'ardua scelta: decidere se sacrificare tutto, comprese le vite di chi gli è più caro, pur di portare a termine la missione.