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La serie è incentrata sulla famiglia Simpson, composta da Homer, che incarna lo stereotipo dell'americano di classe media, pigro e pasticcione, ma capace di scatti di coraggio ed umanità; dalla moglie Marge, molto gentile e premurosa nei confronti della famiglia; e dai figli Bart, il classico combinaguai disobbediente; Lisa, intelligente e saputella; e la piccola Maggie, che non fa altro che tenere il ciuccio. Essi vivono insieme a Springfield, città americana fittizia nella sua costituzione e planimetria al fine di confondere le idee su quale Springfield sia, con tutti i loro numerosi amici e parenti che appaiono spesso nella serie.